Le Groupe Aptorum annonce de nouveaux
résultats positifs pour sa petite molécule candidate anti-virulence
(non bactéricide) ALS-4, destinée au traitement des infections
causées par le staphylocoque doré, et vise le dépôt d’une demande
de nouveau médicament de recherche au deuxième semestre
2020
Aptorum Group Limited (NASDAQ : APM) (« Le Groupe Aptorum »),
une société biopharmaceutique axée sur le développement de nouveaux
traitements visant à répondre à des besoins médicaux mondiaux
encore non satisfaits, annonce d'autres résultats positifs de ses
actuelles études visant à déposer une demande de nouveau médicament
de recherche pour ALS-4, une petite molécule médicamenteuse
candidate indiquée pour le traitement des infections causées par le
staphylocoque doré (ou “S. aureus”), dont le staphylocoque doré
résistant à la méthicilline (SDRM, l’une des "superbactéries"),
basée sur une nouvelle approche non bactéricide de
l'anti-virulence. Sous réserve de l'achèvement des études
actuelles, le Groupe Aptorum vise le dépôt d’une demande de nouveau
médicament de recherche pour ALS-4 au deuxième semestre 2020 et le
démarrage d’un essai de phase 1 en Amérique du Nord.
ALS-4 est une petite molécule inhibant la deshydrosqualène
désaturase du staphylocoque doré (dont le SDRM), une enzyme jouant
un rôle déterminant dans la biosynthèse de la staphyloxanthine, un
"pigment doré" fréquemment visible recouvrant les bactéries. On
pense que la staphyloxanthine est principalement responsable du
mécanisme de défense des bactéries contre l’attaque des espèces
réactives d’oxygène déployé par les cellules phagocytaires et les
neutrophiles.1
En inhibant la production de staphyloxanthine, nous pensons
qu'ALS-4 rend le staphylocoque doré fortement sensible aux défenses
immunitaires de l'hôte (voir ci-dessous pour les données in vivo et
les grandes lignes des expérimentations). Ce mécanisme novateur est
très différent de l’approche bactéricide que l’on retrouve dans les
antibiotiques actuellement sur le marché utilisés pour traiter le
staphylocoque doré, qui rencontrent de plus en plus de problèmes
liés à la résistance aux médicaments2. Plus particulièrement, les
infections SDRM chez les humains présentent généralement des taux
élevés de morbidité et de mortalité et peuvent provoquer des
infections métastatiques ou compliquées comme l'endocardite
infectieuse ou la sepsie, avec des rechutes et des réadmissions à
l'hôpital après une bactériémie à staphylocoque doré qui s’avèrent
courantes et coûteuses3.
Sur la base de nos tests effectués selon un modèle de survie
après bactériémie chez le rat, une dose létale (109 UFC [unités
formant des colonies]) de SDRM (USA300-LAC) a été introduite dans
la veine caudale. La molécule ALS-4 a été administrée par voie
orale à une dose de 10 mg/kg par animal 30 minutes après
l’infection, puis deux fois par jour par la suite (N=9). Un groupe
témoin non traité a reçu une solution véhicule stérile (N=9). La
survie a été surveillée pendant 7 jours. Aucun animal sur les 9 (0
%) dans le groupe témoin non traité n’a survécu après le jour 4,
par contre, 5 animaux sur 9 (56 %) traités avec ALS-4 ont survécu
au-delà du jour 7, ce qui est considéré comme statistiquement
significatif par rapport au groupe témoin (p=0,013).
Nous avons par ailleurs réalisé une étude avec un modèle
d’infection avec bactériémie non létale chez le rat. Les animaux
ont été soumis à une dose non létale (107 UFC) de SDRM (USA300-LAC)
introduite dans la veine caudale. Afin de simuler un scénario
clinique plus réaliste, le traitement a été introduit 14 jours
après l'établissement du modèle, dans le cadre duquel la molécule
ALS-4 a été administrée par voie orale deux fois par jour à raison
de 10 mg/kg par animal (N=8). Un groupe témoin non traité a reçu
une solution véhicule stérile (N=8). Après 7 jours de traitement
avec ALS-4, les reins ont été prélevés et les titres bactériens ont
été mesurés. Étonnamment, ALS-4 a permis de réduire la charge
bactérienne de l’organe de 99,5 %, qui est passée de 63 096 ± 18
UFC/g dans le groupe témoin à 316 ± 49 UFC/g dans le groupe traité
avec ALS-4, ce qui est considéré comme statistiquement significatif
(p=0,01).
Dernier point, ALS-4 a permis d’inhiber avec succès la
production de staphyloxanthine dans 11 souches de staphylocoque
doré, parmi lesquelles 5 souches de staphylocoque doré sensible à
la méthicilline (SDSM) : SH1000, HG003, USA300-JE2, Newman et
ATCC29213 avec une CI50 de 70,5 ± 6 nM, 54,4 ± 4 nM, 37,7 ± 4 nM,
23,7 ± 1 nM et 30,02 ± 5 nM respectivement ; 5 souches de
staphylocoque doré résistant à la méthicilline (SDRM) : USA300,
USA300-3, USA300-LAC, ST239III et COL avec une CI50 de 30,8 ± 5 nM,
42,8 ± 6 nM, 43,6 ± 5 nM, 16,3 ± 8 nM et 0,9 ± 1 nM respectivement
; et 1 souche de staphylocoque doré intermédiaire à la vancomycine
(SDIV), Mu3 avec une CI50 de 2,6 ± 1 nM.
Sur la base de nos tests, nous pensons qu’ALS-4 augmente la
sensibilité du staphylocoque doré, y compris du SDRM, au stress
oxydatif en inhibant la production de staphyloxanthine. Dans un
essai de destruction avec du peroxyde d'hydrogène, après l’ajout de
1,5 % de H2O2, ALS-4 a montré une réduction additionnelle des UFC
bactériennes de 93,5 %, qui sont passées de 61 600 ± 6 437 UFC/ml
dans le groupe témoin à 4 000 ± 230 UFC/ml dans le groupe traité
avec ALS-4, ce qui est jugé statistiquement significatif
(p=0,003).
Pour ce qui concerne l’étude effectuée pour évaluer la capacité
d’ALS-4 à induire une antibiorésistance pour le staphylocoque doré
après une exposition prolongée, USA300-LAC a été mis en culture
dans 3 conditions différentes pendant 10 jours. Pour le groupe
traité, 1 µM d’ALS-4 a été ajouté ; pour le groupe témoin positif,
0,12 µg/ml de clindamycine et 16 µg/ml d’érythromycine ont été
ajoutés du jour 1 au jour 4, après quoi la clindamycine a été
retirée. Pour le groupe témoin négatif, du diméthylsulfoxyde (DMSO)
a été ajouté. Le jour 11, les bactéries ont été prélevées puis
cultivées pendant 16 heures pour déterminer la concentration
minimale inhibitrice (CMI) de clindamycine. Une exposition
prolongée à ALS-4 ou au DMSO n’affecte pas la valeur CMI de la
clindamycine (0,12 µg/ml) ; tandis qu’une exposition prolongée à
l’association clindamycine + érythromycine déclenche rapidement une
antibiorésistance, la CMI augmentant de 0,12 µg/ml à plus de 5
µg/ml.
Sur la base de notre étude, nous pensons qu’il est peu probable
qu’ALS-4 soit sujette à une pharmacorésistance car elle est non
bactéricide. Des études sur l'inhibition de la croissance ont été
réalisées sur différentes souches de staphylocoque doré et d’autres
bactéries, dont 3 souches de SDSM (ATCC29212, SH1000 et HG003), 1
souche de SDRM (USA300), 1 souche de SDIV (ATCC700698 Mu3), ainsi
que 6 bactéries différentes (E. coli, A. baumannii, S. cerevisiae,
B. subtilis, E. faecalis et K. pneumoniae). Dans l’ensemble des
souches de bactéries testées, aucun effet d’inhibition de la
croissance n’a été observé à la concentration testée d’ALS-4 (250
μM) la plus élevée. Par conséquent, ALS-4 ne semble pas avoir
d’action bactériostatique ou bactéricide directe face à de
nombreuses espèces de bactéries, conduisant ainsi à une réduction
importante de la pression de sélection par rapport à l’émergence de
la résistance aux médicaments.
Nous avons en outre évalué l’impact potentiel sur l’efficacité
de la vancomycine – le traitement de base contre les infections
causées par le SDRM –, lorsqu’elle est utilisée conjointement avec
l’ALS-4. 8 souches différentes de staphylocoque doré (USA300
FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213 et
l’isolat clinique ST239III) ont été utilisées pour cette étude. Nos
résultats montrent qu’aucun effet sur la CMI de vancomycine n’a été
observé lorsque la concentration d’ALS-4 était inférieure à 25 μM.
Par conséquent, nous sommes d’avis qu’ALS-4 n'a pas d'influence sur
l'action de la vancomycine.
De plus, par rapport à l’actuel traitement de base contre les
infections causées par le staphylocoque doré, comme la vancomycine
ou la daptomycine, généralement administrées sous forme injectable
en IV (à l’exception d’une forme orale de vancomycine destinée
expressément au traitement de la diarrhée associée au Clostridium
difficile et de l'entérocolite staphylococcique uniquement), un
agent actif sous forme orale permet une plus vaste pénétration du
marché, pour cibler le marché des patients en ambulatoire mais
aussi le potentiel marché prophylactique.
Données de toxicité selon les bonnes
pratiques de laboratoire
ALS-4, qui fait actuellement l’objet d’études en vue du dépôt
d’une demande de nouveau médicament de recherche, a jusqu’à présent
montré des profils d'innocuité positifs. Comme explicité dans notre
précédent communiqué de presse daté du 9 septembre 2019, ALS-4 n’a
montré aucune mutagénicité dans les tests d'Ames in vitro. Les
résultats de nos tests du micronoyau in vitro présentement produits
montrent également qu’ALS-4 n’est pas génotoxique, indiquant la
nature non mutagène du médicament. En outre, les résultats de
l’étude avec test hERG in vitro anticipent un faible risque
qu’ALS-4 provoque un allongement de l'intervalle QT cardiaque.
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À propos d’Aptorum Group Limited
Aptorum Group Limited (Nasdaq : APM) est une société
pharmaceutique dédiée au développement et à la commercialisation de
nouveaux produits thérapeutiques destinés à répondre à des besoins
médicaux non satisfaits. Le Groupe Aptorum poursuit des projets
thérapeutiques dans les domaines des maladies orphelines, des
maladies infectieuses, des maladies métaboliques et d’autres
domaines thérapeutiques.
Pour de plus amples informations au sujet du Groupe Aptorum,
veuillez consulter www.aptorumgroup.com.
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supplémentaires, les résultats de ses activités, les stratégies de
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d'approvisionnement et la stabilité de celle-ci, ainsi que les
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autres.
1 mBio 2017 8(5): e01224-17 2 Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2) 3
Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118
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