Sanofi et Alnylam
rapportent les premiers résultats positifs de l'étude de phase 3
APOLLO consacrée au patisiran dans le traitement de la
polyneuropathie amyloïde familiale à la transthyrétine
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L'agent thérapeutique expérimental ARNi, patisiran, a atteint ses
critères d'évaluation primaire et secondaires avec une réduction
hautement significative de la progression des neuropathies et une
amélioration de la qualité de vie à 18 mois,
comparativement au placebo -
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Alnylam compte soumettre une demande d'autorisation de nouveau
médicament (NDA, New Drug Application) à la fin de 2017 et une
demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) au début de 2018
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Les résultats complets de l'étude seront présentés au 1er Congrès
européen consacré aux neuropathies amyloïdes familiales à
transthyrétine en novembre -
Paris (France) et
Cambridge (Massachussetts) - 20 septembre 2017 - Sanofi
Genzyme, l'entité globale Médecine de spécialités de Sanofi et
Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq : ALNY), leader du
développement d'agents thérapeutiques ARNi, annoncent aujourd'hui
que l'étude de phase 3 APOLLO consacrée au patisiran, un agent
thérapeutique ARNi expérimental développé dans le traitement de la
polyneuropathie amyloïde familiale à la transthyrétine, a atteint
son critère d'évaluation principal et l'ensemble de ses critères
d'évaluation secondaires. Le critère d'évaluation principal de
l'étude était la variation du score modifié des atteintes
neuropathiques (mNIS+7) à 18 mois, comparativement au score de
départ. Le principal critère d'évaluation secondaire était
l'amélioration de la qualité de vie évaluée au moyen du
questionnaire de qualité de vie de Norfolk applicable à la
neuropathie diabétique (Norfolk QOL-DN).
« Nous
sommes très fiers de rapporter les premiers résultats positifs de
phase 3 jamais obtenus avec un agent thérapeutique ARNi. Ces
résultats pourraient potentiellement marquer la naissance d'une
classe entièrement nouvelle de médicaments. Ils sont
l'aboutissement de 15 ans d'un travail infatigable mené par un
nombre incalculable de personnes qui ont surmonté d'immenses défis
scientifiques et commerciaux pour faire des agents thérapeutiques
ARNi une réalité », a expliqué John Maraganore, Ph.D.,
Directeur Général d'Alnylam. « Il s'agit
d'une étape extraordinaire pour Alnylam et l'interférence ARN, mais
surtout pour les patients, leurs médecins traitants et leurs
familles. Nous remercions du fond du coeur les patients, les
investigateurs et tous ceux et celles qui ont participé à l'essai
APOLLO car ils ont contribué à concrétiser cet important progrès
scientifique. »
L'essai APOLLO a recruté 225
patients souffrant de polyneuropathie amyloïde familiale à la
transthyrétine, représentant 39 génotypes, dans 44 sites d'étude de
19 pays différents. Les patients ont été randomisés selon un
rapport 2/1 vers le patisiran ou un placebo. Le patisiran a été
administré en intraveineuse à une dose de 0,3 mg/kg toutes les
trois semaines pendant 18 mois. Plus les scores mNIS+7 et
Norfolk QOL-DN indiqués ci-dessous sont faibles, meilleur est le
résultat clinique.
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À 18 mois, la variation moyenne du score mNIS+7
a été significativement inférieure dans le groupe patisiran
comparativement au groupe placebo, par rapport au score de départ
(p < 0,00001).
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Les variations moyennes et médianes des scores
mNIS+7 des patients du groupe patisiran ont atteint des valeurs
négatives, indiquant une amélioration globale chez la majorité des
patients, comparativement aux scores de départ.
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La qualité de vie des patients du groupe
patisiran s'est améliorée comparativement au placebo, conformément
aux scores obtenus au moyen du questionnaire Norfolk QOL-DN
(p < 0,00001).
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Les variations moyennes et médianes des scores
de qualité de vie des patients traités par patisiran ont également
atteint des valeurs négatives, ce qui est révélateur d'une
amélioration globale chez la majorité des patients, comparativement
aux scores de départ.
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Les cinq autres critères d'évaluation
secondaires ont également permis d'observer des différences
favorables et statistiquement significatives dans le groupe
patisiran comparativement au groupe placebo
(p < 0,001). Il s'agissait :
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du score NIS-W, un sous-item du NIS+7 modifié
évaluant la force musculaire ;
-
du score sur l'échelle R-ODS (Rasch-built
Overall Disability Scale), une mesure de la vie quotidienne et des
handicaps rapportés par les patients ;
-
du test de marche sur une distance de 10 mètres
évaluant la vitesse de la marche ;
-
de l'indice de masse corporelle modifié (IMCm)
évaluant le statut nutritionnel, et
-
de COMPASS-31, un questionnaire permettant
d'évaluer les symptômes du système nerveux autonome.
-
Le profil global de sécurité du patisiran a été
encourageant.
-
La fréquence des événements indésirables
observés dans les groupes patisiran et placebo a été comparable
(respectivement 96,6 % et 97,4 %), de même que celle des événements
indésirables graves (respectivement 36,5 % et
40,3 %).
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La fréquence des décès survenus au cours de
l'étude a été similaire dans les groupes patisiran (4,7 %) et
placebo (7,8 %).
-
Les interruptions de traitement ont été moins
nombreuses parmi les patients traités par patisiran comparativement
au placebo (respectivement 7,4 % et 37,7 %), au même titre que les
interruptions de traitement motivées par des événements
indésirables (respectivement 4,7 % et 14,3 %).
-
Les évènements indésirables rapportés chez plus
de 10 % des patients et observés plus fréquemment chez ceux traités
par patisiran, comparativement au placebo, ont été les
suivants : oedème périphérique (respectivement 29,7 %
contre 22,1 %) et les réactions à la perfusion (respectivement
18,9 % contre 9,1 %). Dans les deux cas, leur gravité a
été généralement légère à modérée.
« Les
patients qui souffrent de polyneuropathie amyloïde familiale à la
transthyrétine sont aux prises avec une maladie invalidante dont
l'évolution est à la fois inéluctable et douloureuse », a
déclaré le Dr Akshay Vaishnaw, Ph.D., Vice-Président Exécutif
de la R&D d'Alnylam. « Nous pensons que
les données très encourageantes d'APOLLO témoignent du potentiel du
médicament expérimental patisiran pour contribuer à l'amélioration
de la qualité de vie des patients. Notre objectif immédiat est de
soumettre ces données aux autorités de santé dans le
monde. »
Fort de ces résultats positifs,
Alnylam entend déposer sa première demande d'approbation d'un
nouveau médicament à la fin de 2017 et sa première demande
d'autorisation de mise sur le marché peu de temps après. Sanofi
Genzyme prépare actuellement les dossiers réglementaires relatifs
au patisiran pour le Japon, le Brésil et d'autres pays. Leur
soumission devrait débuter dans le courant du premier semestre de
2018. Si ce produit est approuvé, Alnylam commercialisera le
patisiran aux États-Unis, au Canada et en Europe occidentale et
Sanofi Genzyme dans le reste du monde.
« Il s'agit
d'une étape importante qui confirme que les agents thérapeutiques
ARNi ont le potentiel de devenir une nouvelle classe de médicaments
innovants pour les patients atteints de maladies génétiques
rares », a indiqué le Dr Elias Zerhouni, Président
Monde de la R&D de Sanofi. « Les données
d'APOLLO donnent à penser que le patisiran pourrait améliorer la
vie des personnes atteintes de polyneuropathie amyloïde familiale à
la transthyrétine. Cette population de patients a besoin de
toute urgence d'options thérapeutiques supplémentaires. Nous sommes
impatients de collaborer avec Alnylam pour mettre le patisiran à la
disposition de ces patients le plus rapidement
possible. »
Les résultats complets, y compris
les données de l'analyse exploratoire d'un sous-groupe de patients
présentant des atteintes cardiaques, seront présentés au premier
congrès européen consacré aux neuropathies amyloïdes familiales à
la transthyrétine qui réunira des patients et des médecins à Paris,
en France, le 2 novembre 2017.
APOLLO est la plus importante
étude randomisée jamais consacrée à cette maladie. Près de tous les
patients éligibles ayant terminé APOLLO ont été transférés dans
l'étude d'extension en ouvert d'APOLLO et continuent d'être traités
par le patisiran.
À propos de l'étude de phase 3
APOLLO
L'étude de phase 3 APOLLO est une étude internationale, randomisée,
en double aveugle, contrôlée par placebo dont le but est d'évaluer
l'efficacité et la tolérance du patisiran dans le traitement de la
polyneuropathie amyloïde familiale à la transthyrétine. Son critère
principal d'efficacité était la variation du score composite des
atteintes neurologiques NIS +7 modifié (mNIS+7) à 18 mois, par
rapport au score de départ. Le score NIS+7 modifié est une mesure
composite des atteintes neurologiques qui évalue les
capacités sensorimotrices, la conduction nerveuse, les réflexes et
le fonctionnement du système nerveux autonome. Les critères
d'évaluation secondaires incluaient le score du questionnaire de
qualité de vie de Norfolk - neuropathie diabétique (Norfolk QOL
DN), ainsi que des mesures de la force motrice (NIS-W), des
incapacités (R-ODS), de la vitesse de la marche (test de marche sur
10 mètres), du statut nutritionnel (IMCm) et des symptômes du
système nerveux autonome (COMPASS 31). Les critères d'évaluation
exploratoires incluaient des mesures de la fonction cardiaque chez
les patients qui présentaient des signes d'atteintes cardiaques à
l'inclusion dans l'étude, ainsi que des mesures des dépôts
amyloïdes dans le derme et de la densité des fibres nerveuses dans
les échantillons de peau obtenus par biopsie.
À propos du
patisiran
Le patisiran est un médicament expérimental qui exploite les
mécanismes naturels de l'organisme pour réduire les concentrations
de protéines TTR à l'origine des neuropathies amyloïdes familiales
à transthyrétine. Il est conçu pour cibler et désactiver l'ARN
messager spécifique de ces maladies et empêcher sa traduction en
protéines TTR. Ce mécanisme pourrait permettre d'éliminer les
dépôts de protéines amyloïdes dans les tissus périphériques et,
potentiellement, de restaurer leur fonction. Ni la Food and Drug
Administration des États-Unis, ni aucun organisme de réglementation
n'ont encore évalué les profils de sécurité et d'efficacité du
patisiran.
À propos de la polyneuropathie
amyloïde familiale à la transthyrétine
La polyneuropathie amyloïde familiale à la transthyrétine est une
maladie héréditaire progressive, invalidante et souvent mortelle
causée par une mutation du gène codant pour la TTR. La protéine TTR
est sécrétée principalement dans le foie et elle est normalement
chargée du transport de la vitamine A. Les mutations du gène TTR
entraînent la production de protéines amyloïdes anormales qui
forment des dépôts dans les organes et les tissus comme les nerfs
périphériques et le coeur, provoquant une neuropathie sensorielle
périphérique irréversible, une dysautonomie et (ou) une
cardiomyopathie. Cette maladie s'accompagne d'une morbidité et
d'une mortalité importantes et représente un important besoin
médical non pourvu ; elle touche environ 50 000 personnes dans
le monde. Les patients atteints de polyneuropathie amyloïde
familiale à la transthyrétine ont une espérance de vie moyenne de
2,5 à 15 ans à partir de l'apparition des symptômes et les seules
options thérapeutiques approuvées sont la transplantation hépatique
et le tafamidis (approuvé en Europe, au Japon et dans certains pays
d'Amérique latine, les indications variant selon les régions). Les
besoins en nouvelles thérapeutiques pour le traitement des patients
atteints de cette maladie sont donc très importants.
À propos de la technologie
LNP
Alnylam dispose de licences lui donnant accès à la propriété
intellectuelle d'Arbutus Biopharma LNP et lui permettant d'utiliser
la technologie LNP pour le développement de produits thérapeutiques
ARNi.
L'Alliance Alnylam - Sanofi
Genzyme
En janvier 2014, Alnylam et Sanofi Genzyme, l'entité globale
Médecine de spécialités de Sanofi, ont formé une alliance pour
accélérer le développement de thérapies fondées sur l'interférence
ARN (ARNi), une classe potentiellement nouvelle de médicaments
innovants pour les patients atteints de maladies rares. Cette
alliance permet à Sanofi Genzyme de renforcer son portefeuille de
développement dans les maladies rares et d'avoir accès au moteur de
R&D d'Alnylam, tandis qu'elle permet à Alnylam de bénéficier
des capacités mondiales de Sanofi Genzyme pour intensifier ses
activités de développement au stade avancé et accélérer l'accès au
marché de ses médicaments génétiques prometteurs. Alnylam
commercialisera le patisiran aux États-Unis, au Canada et en Europe
occidentale, tandis que Sanofi Genzyme se chargera de sa
commercialisation dans le reste du monde.
À propos de
l'interférence ARN
L'interférence ARN (ARNi) est une révolution en biologie et permet
de faire avancer la compréhension des mécanismes de la synthèse des
protéines dans les cellules ; elle constitue une approche
totalement nouvelle de la recherche et du développement de
médicaments. Déclarée « percée scientifique majeure qui ne se
produit qu'une fois tous les dix ans environ » et récompensée par
le Prix Nobel 2006 de physiologie ou de médecine, sa découverte
représente aujourd'hui l'une des voies les plus prometteuses et les
plus rapides en biologie et pour le développement de médicaments.
L'ARNi est un processus naturel de silençage génique qui se produit
dans les organismes végétaux et mammifères. L'exploitation de ce
mécanisme cellulaire endogène devrait aboutir à la création d'une
nouvelle classe majeure de médicaments, dénommée thérapies ARNi.
Les petits fragments ARNi ou siARN, c'est-à-dire les molécules qui
modulent l'interférence par l'ARN et constituent la plateforme
thérapeutique d'Alnylam, ciblent la cause de maladies en réduisant
au silence les ARN messagers (mARN) cibles, empêchant ainsi la
production des protéines responsables de certaines
maladies.
À propos de
Sanofi
Sanofi, l'un des leaders mondiaux de la santé, s'engage dans la
recherche, le développement et la commercialisation de solutions
thérapeutiques centrées sur les besoins des patients. Sanofi est
organisé en cinq entités globales : Diabète et Cardiovasculaire,
Médecine générale et Marchés émergents, Sanofi Genzyme, Sanofi
Pasteur et Santé Grand Public. Sanofi est coté à Paris (EURONEXT:
SAN) et à New York (NYSE: SNY).
Sanofi Genzyme se spécialise dans
le développement de médicaments de spécialité pour des maladies
invalidantes, souvent difficiles à diagnostiquer et à traiter, afin
d'apporter de l'espoir aux patients et à leurs familles. Plus
d'informations sur www.sanofigenzyme.com.
À propos
d'Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam (Nasdaq: ALNY) est la première entreprise à appliquer la
technique de l'interférence ARN (ARNi) au développement d'une
nouvelle classe de médicaments innovants ayant le potentiel de
transformer la vie des patients disposant d'options thérapeutiques
limitées ou inadéquates. Fondés sur des recherches couronnées par
un Prix Nobel de physiologie ou de médecine, les agents
thérapeutiques ARNi incarnent une puissante approche thérapeutique,
cliniquement validée, pour lutter contre un grand nombre de
maladies invalidantes. Fondée en 2002, Alnylam nourrit une vision
audacieuse de la recherche scientifique et s'appuie sur une
plateforme de recherche et développement robuste et un vaste
portefeuille de médicaments expérimentaux, dont trois ont atteint
ou sont sur le point d'atteindre le stade de développement avancé
en 2017. Alnylam poursuit sa stratégie « Alnylam 2020 », qui
consiste à bâtir une entreprise biopharmaceutique dotée d'un
portefeuille de plusieurs produits en développement et
médicaments commercialisés fondés sur l'ARNi. Pour plus
d'informations sur ses collaborateurs, ses recherches et son
portefeuille, prière de visiter www.alnylam.com ou suivre
@Alnylam sur Twitter.
Déclarations
prospectives - Sanofi
Ce communiqué contient des déclarations
prospectives. Ces déclarations ne constituent pas des faits
historiques. Ces déclarations comprennent des projections et des
estimations concernant le développement clinique et les
potentielles autorisations de mise sur le marché de ce produit. Ces
déclarations prospectives peuvent souvent être identifiées par les
mots « s'attendre à », « anticiper », « croire », « avoir
l'intention de », « estimer », « planifier » ou « serait » ainsi
que par d'autres termes similaires. Bien que la direction de Sanofi
estime que ces déclarations prospectives sont raisonnables, les
investisseurs sont alertés sur le fait que ces déclarations
prospectives sont soumises à de nombreux risques et incertitudes,
difficilement prévisibles et généralement en dehors du contrôle de
Sanofi, qui peuvent impliquer que les résultats et événements
effectifs réalisés diffèrent significativement de ceux qui sont
exprimés, induits ou prévus dans les informations et déclarations
prospectives. Ces risques et incertitudes comprennent notamment les
incertitudes inhérentes à la recherche et développement de ce
produit, les futures données cliniques et analyses, y compris
postérieures à la mise sur le marché, les décisions des autorités
réglementaires, telles que la FDA ou l'EMA, d'approbation ou non,
et à quelle date, de ce produit ou de la demande d'autorisation de
mise sur le marché de produit biologique déposée pour ce produit,
ainsi que leurs décisions relatives à l'étiquetage et d'autres
facteurs qui peuvent affecter la disponibilité ou le potentiel
commercial de ce produit, l'absence de garantie que ce produit s'il
est approuvé sera un succès commercial, les risques associés à la
propriété intellectuelle, les litiges futurs, l'approbation future
et le succès commercial d'alternatives thérapeutiques, et la
volatilité des conditions économiques, ainsi que ceux qui sont
développés ou identifiés dans les documents publics déposés par
Sanofi auprès de l'AMF et de la SEC, y compris ceux énumérés dans
les rubriques « Facteurs de risque » et « Déclarations prospectives
» du document de référence 2016 de Sanofi, qui a été déposé auprès
de l'AMF ainsi que dans les rubriques « Risk Factors » et «
Cautionary Statement Concerning Forward-Looking Statements » du
rapport annuel 2016 sur Form 20-F de Sanofi, qui a été déposé
auprès de la SEC. Sanofi ne prend aucun engagement de mettre à jour
les informations et déclarations prospectives sous réserve de la
réglementation applicable notamment les articles 223-1 et suivants
du règlement général de l'Autorité des marchés financiers.
Déclarations prospectives - Alnylam
Divers éléments de ce communiqué de presse
constituent des déclarations prospectives aux fins de la
disposition qui définit la règle refuge de la Private Securities
Litigation Reform Act de 1995. Il s'agit notamment des attentes,
plans et perspectives d'avenir d'Alnylam, y compris mais pas
exclusivement, les déclarations d'Alnylam sur les premiers
résultats de son essai clinique de phase 3 APOLLO consacré au
patisiran, sur ses projets concernant le dépôt d'un dossier
réglementaire en vue de l'approbation du patisiran par les
autorités réglementaire des États-Unis, d'Europe et d'autres pays,
et les délais correspondants, sur ses attentes concernant le
potentiel du patisiran en termes d'amélioration de la vie des
patients atteints de neuropathies amyloïdes familiales secondaires
à une mutation du gène de la transthyrétine et de leur famille, sur
ses projets de commercialisation du patisiran s'il est approuvé par
les autorités réglementaires et sur ses attentes concernant la
stratégie « Alnylam 2020 » pour le développement et la
commercialisation d'agents thérapeutiques fondés sur l'ARNi.
Les résultats réels et projets futurs sont susceptibles de varier
sensiblement de ceux énoncés dans ces déclarations prospectives en
raison de différents facteurs de risque importants, y compris mais
pas exclusivement, les facteurs de risque suivants : l'aptitude
d'Alnylam à rechercher et développer des candidats-médicaments et
méthode d'administration innovants, à faire la démonstration de
l'efficacité et de la tolérance de ses candidats-médicaments ; les
résultats précliniques et cliniques de ces candidats-médicaments,
qui pourraient éventuellement ne pas pouvoir être répliqués ou
observés chez d'autres sujets ou dans le cadre d'études
complémentaires ou ne pas permettre de justifier la poursuite du
développement des produits-candidats dans une indication donnée ou
dans quelque indication que ce soit ; les décisions ou
recommandations des organismes de réglementation qui pourraient
affecter la conception, le lancement, le déroulement, la poursuite
et (ou) l'évolution des essais cliniques applicables à ses
candidats-médicaments ou pourraient nécessiter d'autres essais
précliniques et (ou) cliniques et entraîner des retards,
interruptions ou échecs dans la fabrication et l'approvisionnement
de ses produits-candidats ; l'obtention, le maintien et la
protection de la propriété intellectuelle ; l'aptitude d'Alnylam à
breveter ses inventions et à se prémunir des contrefaçons et à
défendre son portefeuille de brevets de toute contestation de la
part de tiers ; l'aptitude d'Alnylam à obtenir l'approbation de ses
produits , à défendre leur prix et à obtenir leur remboursement ;
les progrès accomplis dans la mise en place d'une infrastructure
commerciale en dehors du territoire des États-Unis ; la concurrence
d'autres entreprises utilisant des technologies comparables à
celles d'Alnylam et développant des produits dans des indications
comparables ; l'aptitude d'Alnylam à gérer sa croissance et des
dépenses d'exploitation, à obtenir des crédits supplémentaires pour
financer ses activités, à établir et à maintenir ses alliances
commerciales stratégiques et à lancer de nouvelles initiatives ; la
dépendance d'Alnylam à l'égard de tierces parties pour le
développement, la fabrication et la distribution de ses produits ;
l'issue des poursuites engagées ; les risques que présentent les
enquêtes des pouvoirs publics et toutes dépenses inattendues, ainsi
que les risques expliqués en détail dans la section « Facteurs de
risque » de son rapport trimestriel le plus récent sur formulaire
10-Q déposé auprès de la Securities and Exchange Commission (SEC)
et dans les autres documents soumis à la SEC. Ces énoncés
prospectifs ne représentent les points de vue d'Alnylam qu'à ce
jour et ne doivent pas être considérés comme représentatifs de ses
points de vue ultérieurs. Alnylam ne s'engage en aucune façon à
actualiser ses déclarations prospectives.
Le patisiran n'a
pas été approuvé par la Food and Drug Administration des
États-Unis, ni par l'Agence européenne des médicaments ou tout
autre organisme de réglementation et aucune conclusion ne peut ni
ne doit être tirée au sujet de sa tolérance ou de son
efficacité.
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