- Amélioration cliniquement significative de 25 lettres ETDRS
comparée au nadir de l’acuité visuelle pour les yeux traités par
GS010 à 96 semaines
- Ces résultats corroborent ceux de l’étude REVERSE :
amélioration bilatérale durable des fonctions visuelles, malgré la
phase aiguë de la maladie au cours de l’étude RESCUE
- L’amélioration de l’acuité visuelle est largement supérieure à
celles rapportées dans les études publiées sur l’évolution
spontanée de la maladie
- GenSight Biologics s’apprête à partager ces résultats avec les
agences réglementaires et à déposer une demande d’AMM en Europe au
3ème trimestre 2020
Regulatory News:
Ce communiqué de presse contient des éléments
multimédias. Voir le communiqué complet ici :
https://www.businesswire.com/news/home/20190922005073/fr/
Figure 1 : Évolution de l’acuité visuelle
(BCVA) en LogMAR (Photo: Business Wire)
GenSight Biologics (Paris:SIGHT) (Euronext : SIGHT, ISIN :
FR0013183985, éligible PEA-PME), société biopharmaceutique dédiée à
la découverte et au développement de thérapies géniques innovantes
pour le traitement des maladies neurodégénératives de la rétine et
du système nerveux central, publie aujourd’hui la première série de
résultats obtenus à la Semaine 96 dans l’étude clinique de Phase
III RESCUE. L’étude a évalué l’efficacité et la sécurité d’une
injection intravitréenne unique de GS010 (rAAV2/2-ND4) chez 39
sujets atteints d’une perte visuelle due à la neuropathie optique
héréditaire de Leber (NOHL) associée à la mutation 11778-ND4,
datant de moins de 6 mois avant le traitement de l’étude. La
Semaine 96, à partir de laquelle les profils individuels des
patients peuvent être analysés, correspond à la dernière lecture
programmée des résultats de l’étude RESCUE, et vient finaliser le
programme d’études pivotales en Europe.
Les résultats soulignent le maintien de l’efficacité de GS010
deux ans après l’injection, avec une amélioration cliniquement
significative de l’acuité visuelle (best-corrected visual acuity,
ou BCVA) comparée au nadir. Les patients inclus dans l’étude RESCUE
ayant été traité à un stade précoce de la maladie, leur vision
s’est initialement détériorée jusqu’à atteindre le point le plus
bas, ou nadir, pour ensuite commencer à récupérer.
Remarques : Un modèle mixte d’analyse de covariance (ANCOVA) a
été utilisé avec la variation par rapport à la baseline comme
réponse, et le sujet et les yeux du patient comme facteurs
aléatoires, le traitement et la valeur LogMAR à la baseline comme
covariables dans le modèle.
Lorsque l’acuité visuelle est mesurée à partir du nadir
post-baseline, une amélioration significative de l’acuité visuelle
des yeux traités par GS010 est observée depuis la plus mauvaise
acuité visuelle post-baseline.
Tableau 1 : Évolution de l’acuité visuelle à
partir du nadir* dans l’étude RESCUE
Semaine 48
Semaine 72
Semaine 96
N
Moyenne (ET)
N
Moyenne (ET)
N
Moyenne (ET)
Tous les yeux GS010
36
+12,8 (17,9)
34
+20,6 (26,3)
34
+24,9 (3,8)
Tous les yeux Sham
36
+11,8 (15,6)
33
+21,7 (25,1)
34
+22,3 (3,8)
NB : * Le nadir est défini comme étant la plus mauvaise acuité
visuelle mesurée en LogMAR entre la baseline et la semaine
concernée ; le résultat de baseline était exclu de cette analyse.
La modification moyenne était calculée à partir des valeurs
observées (pas d’imputation de données).
Les yeux traités par GS010 ont récupéré plus de deux tiers de la
perte initiale survenue lors de la phase la plus aiguë de la
maladie. Cette amélioration par rapport au nadir (amélioration
moyenne de -0,498 LogMAR, ou équivalente à +24,9 lettres ETDRS)
correspond à 5 lignes sur l’optotype de Snellen, ce qui est
largement supérieur aux 3 lignes généralement reconnues comme une
amélioration cliniquement significative de l’acuité visuelle. Une
telle récupération visuelle est sans précédent dans aucune étude de
thérapie génique. Par ailleurs, ces résultats démontrent la
persistance de l’amélioration déjà observée avec les premiers
résultats de cette étude.
L’acuité visuelle des yeux sham a évolué de façon parallèle,
avec le maintien de l’amélioration bilatérale déjà observée avec
les premiers résultats de l’étude de Phase III. Il en ressort une
récupération bilatérale durable après la phase aiguë de la
NOHL.
Les résultats d’acuité visuelle dans l’étude RESCUE montrent une
correspondance remarquable avec les résultats de l’étude REVERSE,
qui a évalué le traitement de sujets atteints d’une perte visuelle
datant de 6 à 12 mois.
La courbe d’évolution de l’acuité visuelle dans l’étude RESCUE
semble illustrer un décalage de phase par rapport à celle de
l’étude REVERSE, avec un impact supplémentaire de la phase aiguë.
Le lien entre ces deux courbes sera exploré de manière plus
rigoureuse dans une méta-analyse regroupant les données des deux
études, prévue cette année.
Dans les analyses précédentes de ces études, les experts
cliniques de la NOHL ont confirmé que la récupération visuelle
observée dans les études RESCUE et REVERSE est largement supérieure
aux observations de leur pratique clinique. L’évolution naturelle
de l’acuité visuelle chez les patients atteints de NOHL non traitée
contraste fortement avec l’évolution de l’acuité visuelle des
patients dans ces études.
Une étude d’histoire naturelle de la maladie menée par Santhera1
fournit une autre méthode pour analyser les résultats de l’étude
RESCUE. Dans cette étude, 28% des sujets porteurs de la mutation
11778A ont obtenu une « récupération cliniquement pertinente »
(clinically relevant recovery, ou CRR) spontanée par rapport au
nadir dans au moins un œil, correspondant à la définition
ci-dessous :
- Amélioration de l’acuité visuelle d’au moins 10 lettres ETDRS
par rapport au nadir (yeux on-chart), ou
- Amélioration d’un niveau d’acuité visuelle off-chart à la
faculté de lire au moins 5 lettres ETDRS (on-chart)
A titre de comparaison, 58% des sujets dans l’étude RESCUE ont
atteint une CRR selon cette définition à la Semaine 96, la
probabilité d’atteindre cette récupération étant similaire dans les
yeux traités par GS010 et dans les yeux sham (58% vs. 45%, p =
0,0956).
« Les résultats de l’étude RESCUE sont encourageants et
convaincants, particulièrement parce qu’ils sont similaires à ceux
de l’étude REVERSE, » déclare le Dr. Mark L. Moster, Service
de Neuro-Ophtalmologie, Wills Eye Hospital, Professeur de
Neurologie et d’Ophtalmologie à l’Université Thomas Jefferson,
Philadelphie, PA, et Investigateur Principal des études RESCUE et
REVERSE. « Les patients de l’étude RESCUE ont été traités avant le
nadir, et par conséquent, comme on pouvait s’y attendre, la
détérioration de leur vision s’est poursuivie durant la phase
aigüe. Mais ensuite, entre la Semaine 48 et la Semaine 96, leur
vision s’est significativement améliorée par rapport au nadir.
C’est largement supérieur à l’histoire naturelle rapportée dans
toutes les études précédentes. »
L’examen d’autres fonctions et biomarqueurs visuels, y compris
la sensibilité aux contrastes, indique que ces mesures s’étaient
stabilisées à la Semaine 96. Sur la base d’une analyse préliminaire
des données de sécurité, GS010 était bien toléré après 96 semaines.
Aucune sortie d’étude ni aucun événement indésirable grave (EIG)
liés à des évènements oculaires n’ont été constatés. Les EIG
oculaires les plus fréquemment rapportés dans le groupe traité
étaient principalement liés à la procédure d’injection elle-même.
La présence d’une inflammation intraoculaire (accompagnée d’une
augmentation de la pression intraoculaire chez certains patients)
était probablement liée à GS010, mais ces cas ont répondu à un
traitement conventionnel et n’étaient suivis d’aucune séquelle. Il
n’y a eu aucun EIG systémique ou sortie d’étude liés au traitement
ou à la procédure de l’étude.
« Ces résultats sont remarquables et mettent en évidence le
bénéfice durable que GS010 peut apporter aux patients atteints de
NOHL, qui en l’absence de traitement, évolueraient vers une cécité,
» commente Bernard Gilly, Co-fondateur et Directeur Général
de GenSight. « Ces résultats, que nous allons discuter lors des
réunions prévues avec les autorités réglementaires, forment une
base solide aux données cliniques et non-cliniques qui viennent
soutenir notre demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM)
en Europe. Nous sommes ravis d’avoir atteint cette étape importante
dans le développement clinique de GS010, et engagés dans la
préparation de notre dossier réglementaire Européen. »
GenSight prévoit une réunion de pré-soumission avec l’EMA début
2020, avant de déposer ensuite une demande d’AMM en Europe au
troisième trimestre 2020.
Une réunion de Fin de Phase II avec la US Food and Drug
Administration (FDA) aux États-Unis a été demandée et devrait se
tenir en novembre 2019.
GenSight tiendra une conférence téléphonique aujourd’hui, le 23
septembre 2019 à 10h30 CEST en français et à 14h30 CEST (8h30 EST)
en anglais, pour discuter plus en détails de ces résultats et de
leur calendrier pour le dépôt de la demande d’AMM.
Webcast & Conférence téléphonique en français
Numéros de la conférence téléphonique (appel local) :
France: +33 (0) 1 7037 7166 Royaume-Uni: +44
(0) 20 3003 2666 Code: GenSight
Lien Webcast :
https://channel.royalcast.com/webcast/gensightbiologicsfr/20190923_1/
Webcast & Conférence téléphonique en anglais
Numéros de la conférence téléphonique (appel local) :
Etats-Unis: +1 212 999 6659 France: +33 (0) 1
7037 7166 Royaume-Uni: +44 (0) 20 3003 2666 Code: GenSight
Lien Webcast :
https://channel.royalcast.com/webcast/gensightbiologicsen/20190923_1/
Une rediffusion de la conférence téléphonique et du webcast sera
disponible en utilisant les liens ci-dessus.
Référence :
- Magda et al (2019), “Natural History of Leber’s Hereditary
Optic Neuropathy (LHON): Findings from a Large Patient Cohort”,
Poster presented at NANOS March 16-21, 2019; Poster Session II:
Scientific Advancements; Poster: 163
À propos de GenSight Biologics
GenSight Biologics S.A. (GenSight Biologics) est une société
biopharmaceutique dédiée à la découverte et au développement de
thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies
neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central. Le
portefeuille de recherche de GenSight Biologics s’appuie sur deux
plates-formes technologiques : le ciblage mitochondrial
(Mitochondrial Targeting Sequence, ou MTS) et l’optogénétique,
visant à préserver ou restaurer la vision chez les patients
atteints de maladies neurodégénératives de la rétine. Le candidat
médicament le plus avancé de GenSight Biologics, GS010, est en
Phase III pour le traitement de la neuropathie optique héréditaire
de Leber (NOHL), une maladie mitochondriale rare qui conduit à une
perte irréversible de la vue chez les adolescents et les jeunes
adultes. En utilisant son approche de thérapie génique, les
candidats médicaments de GenSight Biologics sont destinés à offrir
aux patients une récupération visuelle fonctionnelle durable après
une seule injection intra-vitréenne dans chaque œil.
À propos de GS010
GS010 cible la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL),
et s’appuie sur une technologie propriétaire de séquence de ciblage
mitochondrial (MTS), issue des travaux de l’Institut de la Vision,
qui, lorsqu’elle est associée au gène d’intérêt, permet de
l’adresser spécifiquement à l’intérieur de la mitochondrie grâce à
un vecteur AAV (Adeno-Associated Virus). Le gène d’intérêt est
ainsi transféré dans la cellule pour y être exprimé et produire la
protéine fonctionnelle, qui sera acheminée à l’intérieur des
mitochondries grâce aux séquences nucléotidiques spécifiques, afin
de restaurer la fonction mitochondriale déficiente ou
manquante.
À propos de RESCUE et REVERSE
RESCUE et REVERSE sont deux études distinctes de Phase III
randomisées, en double masqué, contrôlées par injection simulée
(sham), conçues pour évaluer l’efficacité d’une injection
intravitréenne unique de GS010 (rAAV2/2-ND4) chez des sujets
atteints de la NOHL induite par la mutation G11778A ND4.
Le critère d’évaluation principal mesurera la différence
d’efficacité de GS010 entre les yeux traités et les yeux
non-traités (sham), sur la base de l’acuité visuelle (Best
Corrected Visual Acuity ou BCVA), mesurée à l’aide de l’échelle
ETDRS à 48 semaines après injection. Les scores « Logarithm of the
Minimal Angle of Resolution » des patients, ou LogMAR, qui sont
dérivés du nombre de lettres lues sur l’échelle ETDRS, seront
utilisés à des fins statistiques. Les deux études ont été conçues
pour évaluer une différence statistiquement significative d’au
moins 15 lettres ETDRS entre les yeux traités et non-traités
(sham), ajustés de l’acuité visuelle initiale (baseline).
Les critères d’évaluation secondaires incluront l’application de
l’analyse principale aux yeux ayant reçu GS010 et présentant à
l’inclusion la meilleure acuité visuelle initiale (« meilleur
œil »), comparés à ceux ayant reçu la procédure sham, ainsi qu’aux
yeux ayant reçu GS010 et présentant la moins bonne acuité visuelle
initiale (« moins bon œil »), comparés à ceux ayant reçu la
procédure sham. Également, une évaluation de la proportion de
patients « répondeurs » sera réalisée, incluant notamment le
pourcentage de patients qui maintiennent leur acuité visuelle
(perte de moins de 15 lettres ETDRS), le pourcentage de patients
qui améliorent leur acuité visuelle de 15 lettres ETDRS ou plus,
ainsi que le pourcentage de patients présentant une acuité visuelle
finale >20/200, ou 1/10. Les paramètres visuels mesurés
incluront également les champs visuels automatisés, la tomographie
par cohérence optique, ainsi que la sensibilité aux couleurs et aux
contrastes, en plus des mesures de qualité de vie, de
bio-dissémination, et de réponse immunitaire post-injection.
Les études sont actuellement menées en parallèle, chez 37
patients pour REVERSE et 39 patients pour RESCUE, dans 7 centres
aux États-Unis, au Royaume-Uni, en France, en Allemagne et en
Italie. Les résultats à 96 semaines de suivi des deux études ont
été publiés en 2019. Les patients ont ensuite été transférés vers
une étude de suivi à long terme pour 3 années supplémentaires.
Identifiants ClinicalTrials.gov : REVERSE : NCT02652780 RESCUE :
NCT02652767
À propos de REFLECT
REFLECT est une étude multicentrique, randomisée, en double
aveugle, contrôlée contre placebo visant à évaluer l’innocuité et
l’efficacité des injections bilatérales de GS010 chez des sujets
atteints par la LHON en raison de la mutation NADH déshydrogénase 4
(ND4).
L’essai prévoit de recruter 90 patients présentant un début de
perte de vision d’une durée d’un an et qui sera mené dans plusieurs
centres en Europe et aux États-Unis.
Dans le bras actif, GS010 sera administré en une seule injection
intravitréenne aux deux yeux de chaque sujet. Dans le bras placebo,
GS010 sera administré en une seule injection intravitréenne au
premier œil affecté, tandis que l’autre œil recevra une injection
placebo.
Le critère d’évaluation principal de l’étude REFLECT est la BCVA
signalée dans LogMAR après un an de traitement dans le deuxième œil
affecté / non encore affecté. Le changement par rapport aux valeurs
initiales chez les deuxièmes yeux affectés / non encore affectés
recevant GS010 et le placebo sera la principale réponse d’intérêt.
Les critères d’efficacité secondaires incluent : BCVA reporté dans
LogMAR à 2 ans après le traitement dans le deuxième œil affecté /
non encore affecté par rapport au placebo et au premier œil affecté
recevant GS010, PTOM, sensibilité aux couleurs et au contraste et
échelles de qualité de vie. Le premier patient a été traité en mars
2018, et le recrutement a pris fin en juillet 2019, en avance sur
les prévisions.
Identifiants ClinicalTrials.gov : REFLECT: NCT03293524
Consultez la
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Gráfica de Acción Histórica
De Dic 2024 a Ene 2025
GenSight Biologics (EU:SIGHT)
Gráfica de Acción Histórica
De Ene 2024 a Ene 2025
